免疫联合策略在食管癌治疗中的进展与意义( 二 )

剂量限制毒性（DLT）和安全性：
在第1周期未观察到DLT 。
最常见的治疗相关不良事件（TRAE ，所有级别， 3级）为高磷血症（91% ， 27%）、恶心（36% ， 0%）和腹泻（27% ， 0%）。未发生4级或5级TRAE 。未因TRAE跳过或延迟帕博利珠单抗给药， 36%的患者因TRAE中断Futibatinib给药。

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扩展阶段：
队列A客观缓解率（ORR）为44% ，疾病控制率（DCR）为78% ，中位至缓解时间（TTR）为60天（35~74天）；
队列BORR为20% ， DCR为60% ，中位TTR为34天（32~35天）。
该中期分析中观察到的肿瘤活性符合第1阶段的决策标准，因此，队列A和B的患者将继续进行至扩展阶段的第2阶段。

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结论：
1．在晚期或转移性实体瘤患者中， Futibatinib+帕博利珠单抗联合治疗可耐受且可行。
2.研究的可行性阶段未观察到DLT ，将Futibatinib20mgQD+帕博利珠单抗200mgQ3W确定为推荐剂量。
3.在ICI初治和ICI难治性晚期或转移性食管癌患者中均观察到初步的抗肿瘤活性；且无论组织学（鳞癌或腺癌）如何，均可观察到肿瘤缓解。
专家点评
食管癌是全球最常见的恶性肿瘤之一， 2020年发病和死亡例数分别排第8和6位。近年来，局部晚期可手术切除食管癌采用新辅助放化疗序贯手术， 5年生存率可提高至47.0%~59.9%；局部晚期不可切除食管癌采用同期放化疗， 5年生存期可达到26.0%~44.3% 。但晚期转移性食管癌，采用单纯的联合化疗， 5年生存率仅为5.2% ，预后极差。免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂在晚期转移性食管癌中取得令人瞩目的疗效。食管癌二线及以上治疗使用PD-1抑制剂已经成为推荐选择，但PD-1单抗单药用于晚期食管癌二线治疗的有效率仅为16.7%~20.3% ，中位生存期为8.2~10.9个月，对比标准化疗降低约22%~30%的死亡风险。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂可通过直接作用于癌细胞或通过改变肿瘤微环境提高ICIs治疗的敏感，临床前小鼠动物模型实验亦证实lCls与FGFR抑制剂联合给药可增强抗肿瘤免疫治疗效果并改善生存率；抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。因此，积极探索联合使用FGFR抑制剂和lCls是潜在提高ICIs疗效的新策略。 Futibatinib（TAS-120）是一种口服、高选择性、强效、不可逆的FGFR1-4抑制剂，在各种FGFR突变细胞系和异种移植模型中显示出显著的临床前抗肿瘤活性。既往在一项全球Ⅰ期剂量递增/扩展研究（NCT02052778）和一项日本Ⅰ期研究（JapicCT-142552）中， Futibatinib在众多伴有FGFR突变的晚期实体瘤患者中表现出可管理的安全性和抗肿瘤活性，并将Futibatinib20mg每日一次（QD）确定为Ⅱ期试验推荐剂量。一项FOENIX-CCA2的Ⅱ期研究进一步证实了Futibatinib在既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的晚期肝内胆管癌患者中的疗效（ORR为41.7%）和安全性，从而获得了美国食品药品监督管理局的突破性疗法认定；基于这些结果，在美国、欧盟和日本提交了Futibatinib的新药申请。本项研究是开放标签、多中心、非随机Ⅰb期研究，评估了Futibatinib联合帕博利珠单抗用于日本晚期或转移性实体瘤（包括食管癌），本研究包括可行性阶段（晚期/转移性实体瘤患者）和扩展阶段（基于既往ICl治疗入组的2个食管癌队列），在食管癌患者中评价了该联合方案的初步抗肿瘤活性。该研究中，针对二线甚至更后线的难治食管癌患者， AB两组分别达到了44%、20%的ORR ，对比于既往的标准治疗有效率， ORR有明显提高；队列A为ICIs初治的食管癌患者， Futibatinib联合ICIs后将ORR提高至44% ，尤其是在队列B中，既往接受过免疫治疗进展的患者，使用Futibatinib联合ICIs的方式仍然获得了20%的肿瘤缓解，展示了该联合治疗方式的疗效优势。本研究在晚期或转移性实体瘤患者中， Futibatinib联合帕博利珠单抗方案耐受且可行，且可行性阶段未观察到DLT ，确定Futibatinib20mgQD+帕博利珠单抗200mgQ3W为推荐剂量。在ICIs初治和ICls难治性晚期或转移性食管癌患者中均观察到初步的抗肿瘤活性，且无论组织学（鳞癌或腺癌）如何，均观察到肿瘤缓解。但本研究毕竟是Ⅰb期小样本研究，期待后续大样本报道。