免疫联合策略在食管癌治疗中的进展与意义( 三 )

安罗替尼联合PD-1抑制剂对比安罗替尼单药二线及以上治疗晚期食管鳞状细胞癌疗效和安全性：一项回顾性研究[2]
背景和目的：
【免疫联合策略在食管癌治疗中的进展与意义】1.CSCO指南推荐单用免疫抑制剂或者安罗替尼抗血管生成作为食管癌二线及以上治疗。
2.血管内皮生长因子可以通过抑制DC的成熟、增强CD8+T细胞中抑制检查点的表达，以及增加MDSC等抑制性细胞的表达产生抑制性环境。抗血管生成治疗可以阻断上述作用，改善肿瘤抑制性微环境，进而与免疫检查点抑制剂产生协同作用机制。
3.本研究比较了安罗替尼抗血管生成与PD-1抑制剂联合治疗相较于单纯安罗替尼治疗，二线级以上线治疗晚期ESCC ，在疗效方面是否存在优势，以及安全性的情况。
方法：
在2019年1月至2021年2月期间，回顾性分析了98例在河南肿瘤医院接受安罗替尼+PD-1抑制剂或安罗替尼单药治疗作为二线及以上治疗的晚期ESCC患者。
接受安罗替尼加PD-1抑制剂治疗的患者分组为队列A（n=48），而接受安罗替尼单药治疗的患者为队列B（n=50）。主要终点为无进展生存期（PFS）。次要终点包括ORR、DCR和毒性。
结果：
数据收集至2021年5月1日，队列A的中位随访时间为9.30个月（8.23~10.37个月），队列B的中位随访时间为11.10个月（7.82~14.38个月）。
1.对于晚期ESCC患者，队列A的PFS明显优于队列B：5.40个月vs.3.00个月， P<0.001 。

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2.两组的ORR无显著差异：23.9%vs10.4% ， P=0.082 。
队列A的DCR明显优于队列B：71.7%vs.47.9% ， P=0.019 。

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3.安全性：两组TRAE均以1~2级为主。
队列A患者的1~2级甲状腺功能减退率明显高于对照组（P=0.034）。
两组患者3~4级TRAE发生率相似（A组20.8% ， B组14% ， P=0.372）。
结论：
安罗替尼联合PD-1抑制剂显示出良好的生存结果，且相比于安罗替尼单药治疗有更高的DCR ，以及更高的ORR趋势，且整体安全性可控。安罗替尼联合PD-1抑制剂可作为晚期ESCC二线或以上线治疗新选择。
专家点评
PD-1抑制剂和安罗替尼都是CSCO食管癌指南中ESCC二线及以上治疗推荐的标准治疗方案。 PD-1抑制剂和安罗替尼二线治疗晚期食管癌的代表性研究包括KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT、RATIONALE302、ORIENT-2和ALTER-1102等。虽然以上研究均达到其设定的统计学目标，单药PD-1二线治疗的mOS为7.2~10.9个月，但PFS普遍较低，仅为1.6~2.2个月；而安罗替尼二线治疗ESCC ，其PFS为3.02月，显著高于安慰剂组的1.41个月，但OS优势不明显，并没有比安慰剂组显著提高。
既往有研究表明，抗血管生成治疗对于肿瘤微环境存在双刃剑效应，即低剂量VEGFR阻滞剂，可促进肿瘤异常血管正常化，提高肿瘤血供量，改善肿瘤乏氧状态，从而提高放化疗及免疫治疗疗效；而高剂量VEGFR阻滞剂长期使用会过度抑制血管生成、造成乏氧状态，导致抑制性免疫微环境。亦有研究提出安罗替尼对免疫微环境的正向促进作用与其剂量呈正相关。但安罗替尼和PD-1单抗联合应用，其实际结果仍需通过实践来佐证。该研究中联合用药组的PFS和DCR明显优于单用安罗替尼组， ORR具有统计学差异的趋势。这样的结果，可能与两种治疗方式互相取长补短，安罗替尼弥补了PD-1单抗治疗后PFS的劣势，而PD-1单抗免疫治疗的拖尾效应，又恰好补全安罗替尼治疗后OS没有优势的短板，但仍需要该研究后续OS的随访结果。