从单药到联合，SSA治疗神经内分泌肿瘤的策略优化与探索 _健康小知识

【从单药到联合，SSA治疗神经内分泌肿瘤的策略优化与探索】神经内分泌肿瘤（NET）是一类异质性极强的肿瘤，而生长抑素类似物（SSA）基于其抗分泌作用和抑制肿瘤生长作用，已成为NET临床治疗中的常用治疗药物。 PROMID[1]和CLARINET[2]两项经典的前瞻性Ⅲ期临床研究奠定了长效奥曲肽和兰瑞肽在NET中的抗肿瘤增殖地位，成为临床最常用的两种SSA 。随着治疗手段的增多，策略优化与联合探索步履未停。本文分享的两项研究，其一对比了长效奥曲肽和兰瑞肽用于胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）的生存结局[3]；而另一项则评估了经肝动脉栓塞术（TAE）联合长效奥曲肽治疗低中级神经内分泌肿瘤肝转移（NETLM）的疗效[4] 。现将两项研究整理如下，以飨读者。
生长抑素类似物治疗晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的比较[3]
该研究是来自美国埃默里大学的一项回顾性研究，旨在比较长效奥曲肽和兰瑞肽治疗GEP-NETs患者的无进展生存（PFS）和总生存（OS）。研究纳入了1995年至2019年间在埃默里大学接受SSA的晚期高分化GEP-NET患者。主要终点为PFS ，定义为至疾病进展或死亡的时间。次要终点为OS 。生成Kaplan-Meier曲线，并进行对数秩检验比较生存结局。
研究共确定了105例患者。平均年龄为62.1岁；男女比例为51：54 。大多数患者（N=69 ， 65.7%）为白种人。大多数患者为2级（G2）疾病（N=44 ， 41.9%）。主要位置为小肠58例（55.2%）、胰腺27例（25.7%）和其他20例（19.0%）。功能性疾病见于32例患者，均匀分布在两组中。两组的治疗分布相似， 54例接受长效奥曲肽治疗， 51例接受兰瑞肽治疗。
长效奥曲肽组和兰瑞肽组的中位PFS分别为12个月（95%CI ， 6个月~18个月）vs10.8个月（95%CI ， 6个月~15.6个月），无统计学差异（P=0.2665）。对于G1患者，长效奥曲肽组和兰瑞肽组的中位PFS分别为8.4个月vs32.4个月，差异无统计学显著性（P=0.159）。对于G2患者，长效奥曲肽组和兰瑞肽组的中位PFS具有显著性统计学差异，分别为12个月vs7.2个月；P=0.0372（图1）。 KaplanMeier生存曲线比较的对数秩检验表明，长效奥曲肽组和兰瑞肽组的OS无显著差异， P=0.9885（图2）。长效奥曲肽组的平均随访时间为21.6个月，而兰瑞肽组为11.3个月。

文章图片
图1.长效奥曲肽组和兰瑞肽组的PFSKaplan-Meier曲线

文章图片
图2.长效奥曲肽组和兰瑞肽组的OSKaplan-Meier曲线
在单因素分析中，转移病灶切除是与PFS改善相关的唯一协变量（HR=0.55；0.31-0.98；P=0.044）；功能性疾病、原发性肿瘤切除、腹膜/肠系膜疾病、性别、诊断时年龄和原发肿瘤位置等其他协变量均与PFS改善无关。而在多变量分析中，协变量均与PFS改善无关。
小结
该回顾性研究首次比较了已获批用于分化良好的晚期NET的两种药物——长效奥曲肽和兰瑞肽的PFS和OS ，研究显示针对所有分化良好转移性GEP-NETs患者，两药物无显著差异。但G2患者的PFS存在显著差异，接受长效奥曲肽的患者结局更有利。
研究者也分析了长效奥曲肽对G2患者更有利的可能原因：①长效奥曲肽和兰瑞肽均是合成的环状八肽，对sstr2和sstr5亚型表现出相对高亲和力；GEP-NETs主要表达sstr2和sstr1亚型，相对较少表达sstr5 。既往研究表明[5,6] ，兰瑞肽与sstr5的结合可能比长效奥曲肽更强效；而评价长效奥曲肽和兰瑞肽与sstr2结合的研究结果各不相同，一些研究表明前者与sstr2结合更强，而部分研究则相反[5,7] 。研究中观察到的G2疾病PFS的相对差异可能是由于长效奥曲肽与sstr2亚型的优越结合，但尚未可靠证实。 ②另一个可能的假设是， G2疾病可能比G1更依赖于sstr的1个亚型，因此由于药物对特异性受体的亲和力差异影响了生存率。 ③与兰瑞肽相比，长效奥曲肽浓度在给药期间维持在更一致的水平，其波动指数较低。接受长效奥曲肽的患者中，最大血清浓度的患者间变异性程度低于接受兰瑞肽的患者。这些因素也可能是长效奥曲肽治疗G2疾病疗效更优的原因。研究提示了针对该类患者开展前瞻性临床研究比较两种药物的重要性。