问药南极，青岛“蓝色药库”再添抗癌利器( 二 )

BG136是国际上首次将海藻来源的多糖应用于肿瘤的免疫治疗。自20世纪80年代以来，日本、美国等国家纷纷关注到啤酒酵母、香菇、灰树花中的β-1,3/1,6-葡聚糖，并以这些陆源原料开发抗肿瘤药物，目前国际研发的10余个免疫抗肿瘤多糖药物均处于Ⅰ期到Ⅲ期临床研究阶段。自20世纪90年代以来，我国多家企业也纷纷跟进。 2002年至2006年，于广利带领团队与山东两家企业合作研发，但在原料方面却遭遇了“卡脖子”问题。 “我们最开始就想以灰树花为原料研发抗肿瘤药物，这在当时是国际前沿，且在临床上已经得到了验证。 ”于广利坦言，当时与企业合作，一款抗肿瘤保健品已经上市，一款抗肿瘤药物已经进入临床研究阶段。但就在这时，日本专家不愿出售菌种，国内公司也不再对他们出售灰树花原料，这让后续的研究不得不中止。
面对发展困境，于广利将目光投向海洋。因为高盐、低温、缺光等海洋环境，往往能够导致海洋生物产生一些结构奇特、生物活性多样的化合物，为新药研究和开发提供重要资源。但在海洋中寻找一种特殊的药用资源，犹如大海捞针，谈何容易？2007年，通过国际科技合作与交流专项，于广利带领团队建立了糖芯片技术。该技术可以一次性针对大量海洋样品开展活性评价，大大提高了筛选效率，最终助力科研人员发现具有抗肿瘤药性的南极褐藻。
在此基础上，于广利等科研人员开展了深入研究，申请了“一种β-1,3/1,6-葡聚糖制备方法及其在制备药物和功能制品中的应用”国家发明专利，为开发免疫抗肿瘤海洋一类新药奠定了基础。于广利表示，在海洋领域，目前只有南极褐藻可以媲美甚至超越灰树花等原料，这极具价值的“独一份”海洋资源，让科研人员在研发抗肿瘤药物时可以独立自主、充满底气。
中试放大
为加速海洋生物医药领域科技成果熟化开发和技术转移转化， 2013年，中国海洋大学在国家海洋药物工程技术研究中心和海大医药学院的基础上创办了海药院。 2014年，海药院正式运行。 BG136项目是海药院开展熟化孵化的第一个海洋药物项目。
胡婷博士是第一批加入BG136项目的工作人员。 “最初团队成员很少，我们常常戏称是‘三个领导给两个员工开会’ 。 ”胡婷回忆说，在BG136项目开发前期，基本是中国工程院院士、海药院前院长管华诗，中国海洋大学于广利教授以及赵峡教授带领她和当时在读研究生李建杰筹备谋划。 2015年，海药院设立“青岛海洋药物聚集（310）开发计划” ，以于广利等人前期申请的国家发明专利为技术核心，成立了由海大医药学院和海药院组成的核心研发团队，对正式立项的BG136项目开展成果转化，团队核心成员逐渐达30人。
2015年至2018年， BG136项目团队重点开展中试工作。换言之，就是将在实验室里利用南极海藻制备倍他葡聚糖的方法放大到生产线上，开展较小规模的生产试验，为随后的量产做准备。 “这并不容易。因为在实验室里开展研究是可以不计成本的，但真正要大量生产，就完全是另外一回事。 ”胡婷举例说，在实验室里制备样品时，配料比是1:100 ，即1公斤南极海藻搭配100公斤的料液，这在生产上却难以实现。 “所以在相当长的一段时间里，我们围绕实际生产开展设备研制，不断改进工艺、降低成本，将配料比降低到了1：10左右，最终在威海和青岛的两家企业完成中试，实现倍他葡聚糖10克级到10公斤级样品的制备。 ”
一项基础研究实现转化应用，完成中试极为关键。于广利认为， “90%左右的海洋药物都会囿于中试。 ”因此， BG136中试的成功，极大鼓舞了科研人员的士气。中试期间，明确BG136适应症的工作同步进行，但这也经历了一段弯路。 “BG136的作用机理是通过激活机体先天免疫系统功能，进而发挥控制与清除肿瘤的作用。实际上，它是一种广谱的抗肿瘤药物。 ”于广利介绍，但申请临床试验，必须确定一个适应症。他们当时定过肺癌、乳腺癌或黑色素瘤，都遇到了不同程度的难题。因为结果不甚理想， BG136项目甚至一度停滞半年之久。