葡萄糖|《科学》子刊：“饿”是肝癌治疗破局的新方向吗？ HepG|血糖|细胞|耐药性|培养基

这年头，管住嘴也能治病，也就是饮食干预疗法。
而在这饮食干预疗法中，模拟禁食饮食（FMD）可是香饽饽！
FMD以低水平碳水化合物和蛋白质、相对较高脂肪为特征，从而限制热量为标准饮食的50%及以下。近些年，已有不少动物实验证实，FMD能够延长小鼠寿命，减少和延迟癌症的发生、缓解自身免疫性疾病、调节肠道菌群等[1-4] 。
基于此， FMD药物研发、FMD与其它药物的联合治疗等也博得了科学家们的关注，以期为临床治疗提供一种方便又有效的策略。
前不久，一篇发表在 Science Advances 期刊上的论文提出，FMD与肝细胞癌（HCC）的靶向药——索拉非尼，在治疗HCC中具有协同作用。
来自奥地利格拉茨大学的Andreas Prokesch和他的同事们发现，FMD不仅能加强索拉非尼的疗效，还能改善索拉非尼的耐药性问题，而这种协同作用依赖于抑癌基因p53的正常表达[5] 。

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论文首页截图
肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，是我国第5大常见癌症，也是第2位肿瘤致死病因。在原发性肝癌中， HCC占75%-85% ，是肝癌的主要形式[6] 。
对于不可通过手术切除治疗的HCC来说，索拉非尼是一种常用药。这种抗肿瘤血管生成的靶向药物能够将总生存期延长3个月。然而遗憾的是，由于耐药性的问题难以克服，在临床上尚未出现索拉非尼单药治疗痊愈的病例[7,8] 。
如此看来，索拉非尼在HCC治疗上亟需寻找新出路。而经济实惠、健康无公害的FMD无疑是一个联合治疗好搭档。
这次， Prokesch和他的同事们就对索拉非尼与FMD的联合疗法进行了考察。
首先，他们选用了一种对索拉非尼具有很强耐药性的HCC细胞——人肝癌细胞系HepG2 ，皮下注射给小鼠（NMRI）。并随机分为4组进行不同治疗，分别为安慰剂+随意饮食组、安慰剂+FMD组、索拉非尼+随意饮食组、索拉非尼+FMD组。
在用FMD喂养小鼠时，研究者们选择了5：2断食方案（每周断食2天），而不是隔日断食。他们发现，虽然两种FMD方案都会导致小鼠短期内血糖水平以及体重下降，但如果小鼠采用5：2断食方案喂养，体重从长期来看处于稳定状态；而采用隔日断食方案喂养的小鼠，体重呈不可挽救的下降趋势，长期治疗的话，怕是病还没好鼠鼠就饿没了。
C、D：5：2断食以及体重变化
E、F：隔日断食以及体重变化
经过超4周的治疗，研究者们发现，索拉非尼或FMD的单一治疗仅显示出肿瘤减小的趋势，肿瘤大小未发生明显改变。与之相比，当联合治疗时，疗效叠加，索拉非尼+FMD组小鼠的肿瘤生长被显著抑制，且总体重未受影响。
这表明， FMD或能以协同效应减轻索拉非尼的耐药性。

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Fasted/Sfd（FMD+索拉非尼）组小鼠的体重没变，肿瘤生长被抑制
Prokesch和他的同事们还将HepG2细胞系进行体外培养，结果显示，在模拟FMD的培养基中添加索拉非尼4小时后，细胞凋亡信号就已经升高；HepG2细胞的活力随索拉非尼的剂量提高而降低，细胞毒性、细胞凋亡数量随剂量提高而增加。这一结果，在患者来源耐药性HCC类器官的体外培养中也再次得到证实。

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在FMD模式下，索拉非尼的疗效与剂量呈正比