Nature综述：治疗非小细胞肺癌，如何克服EGFR和ALK抑制剂耐药性? _健康小知识

▎药明康德内容团队编辑
表皮生长因子受体（EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排是非小细胞肺癌（NSCLC）驱动因子，它们的发现和靶向疗法的开发推进了晚期患者基于生物标志物精准治疗模式的发展。目前已经有多款EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）上市，如具有显著疗效的第三代EGFR抑制剂奥希替尼（osimertinib）和ALK抑制剂洛拉替尼（lorlatinib）。不过尽管它们具有显著的疗效，患者最终仍然会出现获得性耐药性。近日《自然》子刊NatureReviewsClinicalOncology发表了一篇题为《第三代EGFR和ALK抑制剂：耐药机制和管理》的综述，详细介绍了第三代EGFR和ALK抑制剂耐药性的产生机制，并且描述了克服耐药性的多种策略。今天这篇文章里，药明康德内容团队将为各位读者带来其中精彩内容。点击文末“阅读原文/Readmore” ，即可访问原始论文页面。
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奥希替尼和洛拉替尼简介
EGFR激活突变和T790M耐药突变具有更强的效力和选择性。而洛拉替尼是第三代、大环、高效和选择性ALK/ROS1TKI ，用于解决对早期ALKTKI的获得性耐药，具有针对广谱ALK激酶结构域耐药突变的效力。不过，尽管第三代EGFR和ALKTKI具有显著疗效，但其获得性耐药不可避免，且目前仍然是一个尚未解决的难题。因此，进一步研究以阐明耐药的潜在机制至关重要。奥希替尼和洛拉替尼耐药性产生的机制
EGFRC797S突变。针对洛拉替尼靶点依赖性耐药突变大多为复合ALK基因突变，这些复合突变包含两个以上在激酶蛋白域上的突变，叠加在一起降低洛拉替尼的活性，或者阻碍药物的结合。对患者组织样本的系列分析发现，患者的肿瘤随着接受不同ALK抑制剂的治疗，可以一步步地积累ALK耐药性突变，最终携带高度耐药性复合突变，让目前大部分ALK抑制剂失效。
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图片来源：123RF
MET扩增是在EGFR突变型NSCLC中发现的首个涉及旁路信号传导的耐药机制。重要的是， MET扩增可以被靶向， EGFR抑制剂结合MET靶向抑制剂的组合方法，已经在临床试验中获得可喜的疗效。 MET扩增也是NSCLC其他分子亚群（包括ALK重排NSCLC）的耐药机制之一。此外， EGFR和/或ALK的下游信号通路可被重新激活并介导耐药。比如， RAS-MAPK通路是EGFR和ALK的关键下游效应通路，可通过影响通路每个节点的多种机制（如获得性BRAF融合、KRAS突变、NRAS突变、MAP2K1突变、DUSP6缺失或野生型NRAS或KRAS扩增）重新激活。来自临床前模型的数据表明，上调ERK信号传导赋予对第三代EGFR抑制剂的耐药性，联合MEK/ERK抑制可以恢复对EGFRTKI的敏感性。
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EGFR突变和ALK重排的NSCLC中奥希替尼和洛拉替尼的获得性耐药机制：包括阻止TKI抑制靶受体酪氨酸激酶的变异（a）、旁路和/或下游信号通路激活（b）、以及肿瘤细胞谱系的变化，如从腺癌（ADC）转化为鳞状细胞癌（SCC）或小细胞肺癌（SCLC）表型和上皮间质转化（EMT）（c）（图片来源：参考资料[1]）癌症组织学特征转化也是耐药性产生的重要机制之一，在对早期EGFR抑制剂耐药的NSCLC患者中， 3%~14%的患者转化为小细胞肺癌（SCLC），在一线奥希替尼治疗后这一转化可能更常见。从腺癌到鳞状细胞癌的转化也可能发生，这种表型也与较短的转化后存活时间有关。接受ALK抑制剂治疗后，小细胞肺癌和鳞状细胞癌的转化也已被发现。上皮-间质转化（EMT）也在EGFR突变和ALK重排的癌症患者中发现，并被认为促进侵袭。 EMT是一个保守的发育过程，上皮细胞表现为迁移和侵袭性间充质表型、细胞-细胞连接和极性丧失。这一过程与抗肿瘤治疗的原发性和获得性耐药有关， EMT转录调节因子已被确定为肺腺癌患者可能的治疗靶点。克服耐药性的多种策略