免疫|百年难遇靶点PD-1成药企“靶点”：没想到红海来得这么快肿瘤|内卷|红海|药物|治疗费

2021年的PD-1单抗很忙。
一边是2020年报、一季报、半年报中，四大国产PD-1单抗企业及跨国药企或直接或隐晦地披露销售数据，一边是不断有新适应证获批或上市申请获受理。

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中国已获批8个PD-1抑制剂来源：根据公开资料梳理
学术上，从6月的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）到9月的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，大大小小研究成果频繁亮相。 9月14日和15日，由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队牵头的两款国产PD-1的两大研究成果先后亮相《美国医学会杂志》和《自然-医学》杂志两大顶尖医学期刊。
从1992年日本学者发现PD-1靶点算起， PD-1单抗已有近30年的发展历史。从2014年全球首个PD-1单抗肿瘤药在日本获批，到现在6款国产PD-1获批，从最初十几万美元的年治疗费用到如今经医保报销后的“万元时代” ， “内卷”逐渐成为讨论PD-1避不开的词。
是百花齐放？还是无序内卷？对PD-1竞争格局的判断并不总是一致。但确定的是，作为肿瘤免疫治疗的代表性药物， PD-1单抗为中国医药行业提供了关于创新的真实样本。什么才是真创新，如何做真创新，也是它留给整个行业的思考题。
肿瘤免疫治疗序幕
如今只要说起“PD-1” ，人们就知道是在说“PD-1抑制剂”“PD-1单抗肿瘤药” 。实际上“PD-1”本身仅是一个靶点，其发现最早可追溯到1992年。
哪一年，日本学者本庶佑从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11中发现PD-1 ，全称 “Programmed cell death protein1”（程序性细胞死亡蛋白1）。直到2000年，本庶佑与哈佛大学的Gordon Freeman共同发现PD-L1蛋白是PD-1的配体，并首次证明PD-L1通过结合PD-1 ，抑制免疫细胞的活性。
简单来说，人体内有许多免疫检查点来保证免疫平衡，这些检查点可以识别出变异细胞，并让免疫系统将其清除，让人不得肿瘤。表达于活化T细胞上的PD-1就是一个免疫检查点，肿瘤细胞表面表达PD-1的配体PD-L1 ，两者结合后会抑制T细胞的活化并诱导其凋亡，使得肿瘤细胞躲开免疫系统的清除。
“现在的机制就是要把这个过程打断，不管是阻断PD-1还是PD-L1 ，总之让两者不连接在一起了，就重新激活身体的免疫进行抗肿瘤活动。 ”上海交通大学附属胸科医院陆舜此前在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）采访人员采访时介绍，除了跟PD-L1结合， PD-1还会与PD-L2结合，有分析认为， PD-1抑制剂跟PD-L1抑制剂在毒性等方面存在差异。
相比传统的手术、放疗、化疗等治疗手段， PD-1抑制剂开启了肿瘤治疗的免疫治疗时代，即不直接攻击癌细胞，通过激活人体自身免疫系统就能达到抗击肿瘤的目标。
将PD-1通路理论用于药物研发最早的是美国Medarex公司，该公司于2009年被著名跨国药企百时美施贵宝（BMS）以28亿美元的价格收购，后者也获得了在研的PD-1所有权。 2014年，这款抗肿瘤药在日本获批，成为全球首个PD-1抑制剂，也是后来鼎鼎大名的“O药” ，其2020年销售额近70亿美元。
真正让PD-1抑制剂全球闻名的是美国前总统卡特。 2015年， 91岁的卡特宣布患晚期黑色素瘤后，接受了包括PD-1抑制剂在内的治疗方案，最终得以治愈。卡特使用的是另一家跨国药企巨头默沙东的帕博利珠单抗，这款俗称“K药”2020年销售额达143亿美元。
医药界最初认为， PD-1抑制剂可能只在黑色素瘤等小适应证上发挥作用，但随后越来越多的研究数据证实其在肺癌这样的大瘤种上的巨大潜力，有人将其称为“抗癌神药” 。